Inflammation et plaies chroniques

Generalités

La peau forme une barrière importante et efficace contre l'environnement. Il joue un rôle vital en protection contre les agressions telles que les bactéries, les xénobiotiques et la déshydratation. Lors d'une blessure cutanée se produit, le corps déclenche une série d'événements complexes pour rétablir cette protection. La guérison des plaies peut être grossièrement divisé en quatre phases continues et qui se chevauchent: (1) hémostase; (2) un immédiat réponse inflammatoire définie par une infiltration de leucocytes libérant des cytokines avec un antimicrobien les fonctions; (3) ces cytokines déclenchent une phase proliférative où un nouvel épithélium, des vaisseaux sanguins et la matrice extracellulaire (ECM) est établie; (4) sur une période de semaines à mois, la plaie se contracte car l'ECM est remodelé [1]. Ces processus cellulaires, humoraux et moléculaires hautement régulés ont été décrits comme une performance orchestrale - une interaction potentielle sans faille peut conduire à la perfection régénération; cependant, les blessures humaines adultes subissent un processus de réparation qui conduit à des cicatrices et, en certains cas, plaies chroniques non cicatrisantes [2]. Les plaies chroniques présentent un tel processus de réparation interrompu où un le résultat fonctionnel n'est pas atteint dans un laps de temps approprié - généralement considéré comme trois mois [3]. Ils ne progressent pas dans les phases ordonnées de guérison mais sont détenus dans un stade inflammatoire auto-entretenu, et restent intraitables malgré une prise en charge adéquate de la plaie. Une myriade de facteurs peuvent retarder la cicatrisation des plaies - maladie chronique, insuffisance vasculaire, diabète, malnutrition, vieillissement et facteurs locaux tels que pression, infection et œdème [4]. La suite une lésion tissulaire verrouille la plaie dans un état inflammatoire prolongé et accru caractérisé par infiltration abondante de neutrophiles, avec ses espèces oxygénées réactives (ROS) et destructrices enzymes perpétuant le cycle [5]. L'élimination du principal facteur nocif peut cependant guérir de nombreuses plaies chroniques Les ulcères non cicatrisants représentent un fardeau majeur pour les patients et leurs familles. Ils causent de la douleur, infections, perte de fonction et coûts financiers, et conduisent souvent à des amputations ou à une septicémie. Chronique les blessures surviennent principalement en tant que problème secondaire à des problèmes de premier plan tels que le vieillissement de la population, obésité et diabète [7]. Ces problèmes de santé augmentent rapidement dans la plupart des régions du monde et, avec cela, l'incidence de la pression non cicatrisante, des ulcères veineux et diabétiques. Malheureusement, le l'importance des plaies chroniques est éclipsée par leurs causes - ses coûts sont mal documentés, et les soins et l'éducation appropriés font défaut [8]. Cependant, il persiste comme une épidémie silencieuse la qualité de vie de plus de 40 millions de personnes dans le monde [9].

Causes

L'étiologie des plaies chroniques est diversifiée, ce qui freine les efforts des chercheurs pour trouver un seul agent thérapeutique comme panacée de guérison. Les mécanismes cellulaires et moléculaires de la cicatrisation des plaies sont complexes et leurs déficiences sont mal comprises. Une gamme diversifiée de comorbidités présente d'autres obstacles à l'identification des cibles thérapeutiques et à la conception des essais cliniques. Ajouter à cela est le manque de modèles animaux appropriés de cicatrisation des plaies. Par exemple, il y a une absence relative de des animaux vraiment âgés qui peuvent fournir un modèle précis de plaies chroniques [10]. Reproduction comorbide et les conditions causales telles que la neuropathie, la débilité chronique ou l'insuffisance vasculaire chez les animaux est difficile - sans oublier que la plupart des animaux ont la peau lâche et que leurs blessures ouvertes guérissent par une contraction rapide de la plaie - un contraste frappant avec les membres inférieurs de l'homme, qui sont un site des plaies chroniques [11–13]. Cependant, les modèles animaux peuvent fournir un aperçu des voies spécifiques, fournir une approche ciblée sur des mécanismes sélectionnés sous-jacents aux plaies chroniques [14]. La grande majorité des plaies chroniques se répartissent en trois grandes catégories: ulcères veineux, pression ulcères et ulcères diabétiques, avec un quatrième groupe plus petit secondaire à une ischémie artérielle [10].

Cicatrisation normale

Une compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans les plaies chroniques peut être facilitée par une revue du processus bien régulé et prévisible de cicatrisation physiologique des plaies. Comme d'habitude les phases de cicatrisation des plaies ont été largement décrites [1,2], nous nous concentrons ici sur l'inflammation. 3.1. Hémostase La première étape de la guérison est l'hémostase et la formation d'une matrice provisoire de la plaie. Suite à une lésion endothéliale, les composants de l'ECM sous-jacent se lient et activent les plaquettes circulantes, qui subissent ensuite adhérence et agrégation. Détérioration des tissus et des plaquettes agrégées les voies de coagulation extrinsèque et intrinsèque, respectivement - travaillant ensemble pour stabiliser le caillot fibrine-plaquettaire. Cela forme un échafaudage pour la migration et la prolifération d'autres cellules impliquées dans la cicatrisation des plaies, ainsi qu'un réservoir de cytokines et de facteurs de croissance. 3.2. Inflammation L'inflammation est une réponse immunitaire innée essentielle, non spécifique, impliquant la dégradation de tissus et nettoyage des débris cellulaires, extracellulaires et pathogènes. Normalement, cela se résout après un deux semaines lorsque les leucocytes infiltrés reviennent à leurs nombres et phénotypes pré-inflammatoires [29]. Cependant, en présence d'un stimulus nocif externe causant des lésions tissulaires, l'inflammation peut devenir prolongé et augmenté. Les plaquettes et les leucocytes libèrent des cytokines inflammatoires qui fournissent un gradient chimiotactique pour des leucocytes supplémentaires pour améliorer le processus inflammatoire. Il s'agit notamment de l'interleukine (IL) -1, IL-1, IL-6, IL-8, facteur de nécrose tumorale (TNF) -, facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et transformant facteur de croissance (TGF) -. Notamment, le PDGF joue un rôle important dans l'initiation de la chimiotaxie de neutrophiles, monocytes, cellules musculaires lisses et fibroblastes, tandis que TGF- stimule la cytokine sécrétion des macrophages et améliore la chimiotaxie des fibroblastes et des cellules musculaires lisses [5]Le net Le résultat est une réponse vigoureuse des cellules productrices de matrice assurant un dépôt rapide de conjonctif tissu pour les phases hautement cellulaires de l'inflammation et de la prolifération. Ce recrutement est facilité par un vasodilatation principalement à médiation par l'histamine, un processus qui prend le relais de la vasoconstriction environ 10 min après blessure [30]. L'histamine des mastocytes crée des pores dans les vaisseaux sanguins, facilitant les protéines fuite et extravasation de leucocytes dans le site de la plaie. La réponse leucocytaire initiale est dominée par les neutrophiles pendant les deux à cinq premiers jours, avec macrophages prenant le relais à partir du troisième jour environ. Les neutrophiles ont trois fonctions principales. Premièrement, ils génèrent des radicaux libres via la voie de la myéloperoxydase pour tuer les bactéries [6]. Ils aussi débrider la plaie par la sécrétion d'enzymes protéolytiques qui décomposent les tissus non viables. Celles-ci comprennent des protéases à large spécificité de substrat telles que les sérine protéases, ou à spécificité étroite comme les métalloprotéinases matricielles (MMP) -2 et -9 qui dégradent le collagène et les fragments de collagène [31]. Enfin, les neutrophiles phagocytent les bactéries mortes et les débris matriciels. Ils subissent généralement une apoptose une fois leurs tâches terminées et épongées par les macrophages. À mesure que les monocytes migrent dans la plaie et mûrissent en macrophages, ils deviennent les plus cellule régulatrice importante dans la réaction inflammatoire [1]. Les macrophages hautement phagocytaires éliminer toutes les cellules hôtes non fonctionnelles, les neutrophiles remplis de bactéries, la matrice endommagée, les débris étrangers, et les bactéries restantes [5]. Les macrophages activés sécrètent d'autres facteurs de croissance, chimiokines et cytokines telles que TGF-, TGF-, facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), PDGF et endothélial vasculaire facteur de croissance (VEGF) pour amplifier et éventuellement résoudre l'inflammation - recrutement de cellules endothéliales et les fibroblastes pour lancer la prochaine phase de guérison. Alors que l'inflammation est vitale pour éliminer l'infection et les débris, cela peut entraîner des lésions tissulaires s'il est prolongé. Cela peut entraîner une augmentation des cicatrices ou plaies chroniques.

3.3. Prolifération Dans la phase proliférative, l'activité cellulaire prédomine en réponse à des niveaux accrus de cytokines tels que le facteur de croissance épidermique (EGF), VEGF et TGF- [32]. La réépithélialisation commence au les kératinocytes et les cellules souches épithéliales prolifèrent et migrent sur un provisoire riche en fibrine / fibronectine ECM [2,33]. À mesure que l'inflammation diminue, la reconstitution cutanée commence et les cellules endothéliales et les fibroblastes commencent à s'accumuler dans le site de la plaie pour synthétiser le tissu de granulation [1]. Angiogenèse et la fibroplasie se produisent simultanément, fournissant de l'oxygène, des nutriments et une matrice très hydratée pour maintenir les niveaux élevés d'activité cellulaire. Les fibroblastes jouent un rôle important dans la production de l'ECM substances de cette matrice (collagène, fibronectine, glycosaminoglycanes, protéoglycanes et hyaluronique acide), qui interagissent avec les cellules pour favoriser la migration, la croissance et la différenciation [34,35]. 3.4. Remodelage La contraction et le remodelage constituent la dernière phase de la cicatrisation des plaies. En réponse à la tension mécanique et les cytokines telles que le TGF-, les fibroblastes augmentent l'expression de l'actine des muscles a-lisses, transformant dans les myofibroblastes, qui contractent la plaie via leurs contacts de récepteur d'intégrine avec les composants ECM comme la fibronectine et le collagène [32,36]. Le remodelage se produit lorsque les fibroblastes régulent à la hausse l'expression du collagène de type I plus fort et les MMP décomposent le vieux collagène désorganisé, principalement de type III. Un équilibre étroitement contrôlé entre la synthèse et la lyse du collagène entraîne le développement d'une cicatrice normale où les fibres de collagène sont réarrangées en petits faisceaux parallèles le long des lignes de tension, encore une fois majoritairement du phénotype de type I [2,37]. La fin de la guérison est annoncée par l'apoptose de cellules vasculaires et de myofibroblastes au fur et à mesure de leur travail, convertissant la granulation riche en cellules tissu dans une cicatrice hypocellulaire remplie de collagène [38].

3.5. Nécessité de l'inflammation On a émis l'hypothèse que les pressions évolutives ont conduit à la nécessité d'une intense réponse de guérison inflammatoire pour les plaies sales de taille moyenne - larmes irrégulières, traumatisme contondant et les piqûres - ces blessures subies par des personnes et des animaux primitifs sont presque contaminée, gardant ainsi la plaie ouverte plus longtemps jusqu'à ce que les cellules inflammatoires aient microorganismes était favorable [39,40]. Cependant, dans les plaies chirurgicales stériles modernes, une telle réponse est injustifié et indésirable - non seulement cela retarde la guérison, mais les cicatrices créent un effet inesthétique, peau plus faible [39].

Alors que la peau des mammifères guérit principalement par réparation tissulaire (adaptation tissulaire après une blessure avec tissu cicatriciel), la régénération fait référence au remplacement par une copie exacte du tissu endommagé, de telle sorte que la morphologie et la fonction sont complètement restaurées [41,42]. La régénération complète est limité aux invertébrés et aux vertébrés inférieurs tels que les salamandres [43]. Cependant, cutanée sans cicatrice la cicatrisation des plaies a également été observée chez les fœtus de mammifères tels que rats, souris, porcs, singes et les humains [44, 45]. Les preuves suggèrent que la régénération est, en fait, due à des différences intrinsèques à tissu fœtal comme les cytokines, les médiateurs cellulaires et ECM, et, en particulier, une inflammation réduite réponse [46]. Peut-être à partir d'une compréhension approfondie des différences précises dans la plaie fœtale l'inflammation, on peut apprendre à modifier artificiellement le rapport de divers facteurs impliqués dans la guérison adulte, afin de provoquer des plaies qui guérissent également parfaitement sans cicatrices et d'éliminer la chronicité des plaies.

Chroniq

Les plaies chroniques ne suivent pas une cascade aussi bien définie. Ils sont souvent enfermés dans un état inflammatoire qui empêche la prolifération. Entre autres, hypoxie tissulaire locale, traumatisme répétitif et une lourde charge bactérienne, combinée à une altération des réponses cellulaires et systémiques de l'hôte au stress perpétuent un cycle délétère qui empêche la progression vers la phase proliférative de la guérison [47]. Le niveau élevé d'activité mitogène observé dans les plaies aiguës est absent des plaies chroniques [47]. le des stimuli souvent multifactoriels créent et amplifient un microenvironnement hostile où l'équilibre délicat entre les cytokines pro-inflammatoires, les chimiokines, les protéases et leurs inhibiteurs qui existent dans les les blessures sont perturbées [48]. En tant que telle, la blessure ne guérit pas dans un délai physiologiquement approprié de temps. Ce retard dans la cicatrisation des plaies aggrave également les cicatrices dues à une inflammation prolongée, et est prédisposé à la progression néoplasique [49,50]. Une infiltration excessive de neutrophiles semble être un coupable critique dans ce cycle de l'inflammation, et agit comme un marqueur biologique des plaies chroniques [5]. L'abondance de neutrophiles conduit à surproduction de ROS, causant des dommages directs à l'ECM, à la membrane cellulaire et, par la suite, prématurée sénescence cellulaire [15]. De plus, les neutrophiles libèrent des sérine protéases telles que l'élastase et des MMP telles que comme collagénase neutrophile (MMP-8); l'élastase dégrade d'importants facteurs de croissance tels que le PDGF et TGF-, tandis que la collagénase dégrade et inactive les composants de l'ECM [5,15]. Par conséquent, bien que la production de facteur de croissance est souvent augmentée dans les plaies chroniques, leur biodisponibilité est diminuée. Tous les deux les neutrophiles et les macrophages activés produisent également des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 et TNF- qui non seulement augmente la production de MMP mais réduit également les inhibiteurs tissulaires des MMP (TIMP); ce déséquilibre augmente la dégradation de l'ECM, entrave la migration cellulaire et réduit les fibroblastes prolifération et synthèse de collagène [51]. Les produits de dégradation ECM favorisent davantage l'inflammation, créer un processus autonome.

Une telle réponse inflammatoire inappropriée se combine avec la altération de la réponse cellulaire et systémique de l'hôte au stress, perpétuant le cycle délétère qui doit être brisé par débridement et nettoyage de la plaie pour que la guérison se produise. Malgré différentes causes sous-jacentes, de nombreuses plaies chroniques se comportent et évoluent de manière similaire, comme le résume la figure 1. Mustoe a proposé que cette uniformité s'explique en grande partie par coexistence de plusieurs composants cohérents: changements cellulaires et systémiques du vieillissement, répétés lésion d'ischémie-reperfusion dans un contexte d'hypoxie locale et de colonisation bactérienne [10]. Ils déranger divers processus de guérison - y compris l'inflammation - provoquant la chronicité

4.1. Vieillissement Avec une population vieillissante, il faut mettre davantage l'accent sur l'élucidation des altérations de la cicatrisation des plaies. Le retard de cicatrisation des plaies chez les personnes âgées présente à la fois un et problème économique, d'autant plus que la plupart des plaies chroniques surviennent dans cette population [52]. Bien que la réponse de guérison chez les sujets âgés est plus lente, des études animales et humaines ont montré que la le résultat est de qualité comparable à celui des sujets jeunes [53,54]. Modifications spécifiques de l'inflammation liées à l'âge comprennent des altérations de l'adhésion cellulaire, de la migration et des réponses fonctionnelles [55]. Le vieillissement est associé avec un afflux précoce de neutrophiles, qui ont considérablement réduit l'activité des poussées respiratoires, diminution de la capacité de phagocytose, diminution de l'expression du CD16 et altération de la chimiotaxie [55]. Une abondance de neutrophiles produit un excès de protéases, en particulier l'élastase, qui se dégrade également d'importantes protéines structurelles et fonctionnelles telles que les protéoglycanes, le collagène et la fibronectine à des niveaux locaux de fibronectine typiquement réduits dans les plaies liées à l'âge [56]. Les preuves suggèrent que si l'adhésion des macrophages aux substrats augmente avec l'âge, il y a une infiltration retardée avec un rapport altéré entre les populations matures et immatures, ce qui peut expliquer la réduction globale des phagocytaires capacité [55,57,58]. De plus, l'activation et la prolifération des lymphocytes sont compromises chez les les particuliers [59]. Ces changements se produisent tous sur fond d'inflammation sous-jacente dans le cadre de la processus de vieillissement, avec régulation à la hausse des cytokines inflammatoires, y compris le facteur nucléaire (NF) - B, IL-1, IL-6 et TNF- [55].

4.2. Hypoxie De nombreuses plaies chroniques surviennent sur fond d'hypoxie tissulaire locale due à des vasculopathies telles que comme l'athérosclérose et l'hypertension veineuse, ou la fibrose péri-plaie qui réduit la perfusion. Local l'hypoxie tissulaire est bien connue pour perturber profondément la cicatrisation des plaies. Grâce à divers mécanismes, l'hypoxie entraîne une perturbation de la membrane cellulaire, favorisant les cascades inflammatoires [60]. le l'extravasation ultérieure des neutrophiles et des macrophages est aidée par une expression prononcée des molécules d'adhésion endothéliale dans le tissu hypoxique; recruté neutrophiles et macrophages puis synthétiser des cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1, IL-1, IL-6 et TNF- dans un autocrine manière [61]. Comme mentionné précédemment, cela perturbe l'équilibre entre les protéases et leurs inhibiteurs

perpétuer l'inflammation. Un équilibre entre ROS et antioxydants est également perturbé. Divers des antioxydants tels que l'oxyde nitrique (NO) sont produits de manière dépendante de l'oxygène, et ainsi diminution des états hypoxiques [62]. NO est également impliqué dans la désactivation de NF-B, un activateur transcriptionnel de l'inflammation [63]. La production incontrôlée de ROS ne provoque pas seulement l'oxydation endommage, mais stimule également les voies de transduction du signal conduisant à une expression améliorée de la sérine protéases, MMP et cytokines inflammatoires [52]. Le résultat de l'hypoxie est une potentialisation de l'état inflammatoire, entravant la guérison. L'hypoxie affecte également d'autres activités métaboliques en plus inflammation - la réépithélialisation est altérée, tout comme la prolifération des fibroblastes et sa synthèse de collagène [52]. 4.3. Lésion ischémique-reperfusion Une lésion d'ischémie-reperfusion a été impliquée dans la physiopathologie de l'infarctus du myocarde, choc hémorragique, accident vasculaire cérébral et transplantation d'organes [64]. Il est également postulé pour être le précipitant événement pour les trois principaux types de plaies chroniques susmentionnées [10]. Patients vasculopathiques avec une circulation sous-optimale supporte des intervalles cycliques d'ischémie dans leurs membres inférieurs pendant l'utilisation des jambes, suivie d'une reperfusion lors de l'élévation de la jambe. L'ischémie suivie d'une hypoxie tissulaire induit un état pro-inflammatoire, comme indiqué ci-dessus. Pendant la reperfusion, une surabondance de leucocytes dont les neutrophiles migrent dans le tissu de la plaie; là, ils produisent des cytokines inflammatoires et ROS, composé par ROS de la réoxygénation partielle des tissus [52]. NO est également régulé à la baisse, accentuant l'inflammation [10]. Ces cycles d'ischémie-reperfusion sont répétitifs, leur les effets sont exacerbés et sont finalement suffisants pour provoquer une nécrose et une ulcération tissulaires [10].

4.4. Colonisation bactérienne Le troisième facteur pathogène des plaies chroniques est la colonisation bactérienne obligatoire. Commun agents pathogènes des plaies tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et streptocoques hémolytiques provoquent spécifiquement un retard de cicatrisation [65]. Outre les dommages directs à l'hôte, les bactéries attirent les leucocytes avec l'amplification résultante des cytokines inflammatoires, des protéases et des ROS - ainsi tous deux initiant et le maintien des cascades inflammatoires [52]. Les protéases et les ROS dérivés de l'hôte et des bactéries se dégradent ECM et facteurs de croissance, perturbant la migration cellulaire et inhibant la fermeture de la plaie [15]. Des bactéries qui coloniser les plaies chroniques forment souvent des biofilms polymicrobiens, contrairement à une incidence minimale plaies aiguës [66]. Les cellules microbiennes sont intégrées dans une matrice polymère sécrétée, qui fournit un environnement optimal pour que les bactéries échappent à la réponse immunitaire de l'hôte et à l'action antibiotique [67]. Bien que l'association des biofilms aux plaies chroniques est confirmée, la causalité reste un sujet en évolution. La synergie microbienne au sein d'un biofilm offre un avantage concurrentiel aux organismes cohabitant, mais peu est connu sur la façon dont cette synergie peut augmenter la pathogénicité nette dans les plaies chroniques [65]. En effet, il a même été suggéré que le biofilm enraciné réquisitionne précisément l'hôte inflammatoire réponse, en la prolongeant pour obtenir une source de nutriments durable sous forme d'exsudat inflammatoire [68]. L'hypoxie dans le lit de la plaie contribue également à la colonisation bactérienne. De nombreuses études montrent un corrélation inverse entre l'infection et l'oxygénation de la plaie, probablement en raison de la activité des enzymes antimicrobiennes telles que la myéloperoxydase dans les neutrophiles [10,52]. Par conséquent, les périodes de l'ischémie dans les plaies chroniques entravent les mécanismes bactéricides de l'hôte. Plusieurs études marquantes ont a démontré qu'une charge microbienne dépassant 105 bactéries par gramme de tissu de la plaie a un effet sur la cicatrisation de diverses plaies aiguës et chroniques, ainsi que des greffes cutanées [47].