Inflammation et plaies chroniques

Généralités

• La peau forme une barrière importante et efficace contre l'environnement→ elle joue un rôle fondamental de protection contre les agressions.

• Lors d'une lésion cutanée, une plaie, le processus de cicatrisation se met en place pour rétablir cette protection et obtenir une restitutio ad integrum de la continuité de tégument.

• La cicatrisation est un mécanisme physiologique complexes qui se déroule en plusieurs étapes successives et intriquées → hémostase / phase inflammatoire / phase proliférative / phase de remodelage.

• Ce processus qui implique des cellules, des protéines inflammatoires et des facteurs de croissance cellulaires et auto-régulée pour aboutir à une cicatrisation la plus parfaite possible → cependant il peut aboutir à une cicatrisation anormale

- cicatrice hypertrophique , chéloïde ou atrophique

- absence ou retard de cicatrisation

• Un retard de cicatrisation supérieur à 6 semaines défini la notion de Plaie chronique → la plaie est bloquée en phase inflammatoire

• Cette inflammation non auto-régulée est liée à de nombreux facteurs → seule la prise en charge de ces facteurs peut permettre d'obtenir une cicatrisation

- étiologie de la plaie

- comorbidités → hypoxie / diabète / douleur / dénutrition / immunodépression

- traitements → immunosuppresseurs / chimiothérapie / radiothérapie

- facteurs locaux → inflammation / exsudats / infection & biofilm

Cicatrisation normale

Une compréhension des mécanismes sous-jacents impliqués dans les plaies chroniques peut être facilitée par une revue du processus bien régulé et prévisible de cicatrisation physiologique des plaies. Comme d'habitude les phases de cicatrisation des plaies ont été largement décrites [1,2], nous nous concentrons ici sur l'inflammation.

Hémostase

• La première étape de la guérison est l'hémostase avec la formation d'un caillot qui devient une matrice provisoire de la plaie.

• Suite à une lésion de la paroi vasculaire , les plaquettes circulantes sont activées ce qui favorise leur adhérence et leur agrégation → formation du caillot qui limite l'hémorragie

• Des cytokines et des facteurs de croissance sont libérées pour fvaoriser la migration et la prolifération des cellules de la phase suivante

Phase inflammatoire

• L'inflammation est une réponse immunitaire innée essentielle, non spécifique, permettant in fine' la dégradation des tissus dévitalisés, la destruction des débris cellulaires, extracellulaires et des germes présents.

- dans un schéma physiologique, cette phase se résout après une à deux semaines lorsque les leucocytes reviennent à leur nombres et à leur phénotypes initiaux.

- cependant, si un stimulus externe persiste, l'inflammation peut être prolongé et devenir chronique

• Les plaquettes et les leucocytes libèrent des cytokines inflammatoires qui favorisent la migration de polynucléaires neutrophiles, des macrophages et des fibroblastes

- les interleukines 1 (IL-1), 6 (IL-6), 8 (IL-8),

- le TNFα (Tumor Necrosis Factor) -,

- les facteur de croissance: le PDGF et le TGF

• Le recrutement cellulaire et la fuite protéique sont favorisés par une vasodilatation lié à la libération d'histamine

• Les polynucléaires neutrophiles sont les cellules principales de cette phase, au moins au début

- ils vont libérer des radicaux libres à visée antibactérienne

- et des enzymes protéolytiques pour assurer la dégradation des tissus dévitalisés et donc la détersion

- ils phagocytent les bactéries mortes et les débris matriciels

- ils subissent généralement une apoptose et disparaissent

• Les macrophages sont majoritaires dans la 2ème phase de l'étape inflammatoire

- ils phagocytes les cellules non fonctionnelles , la bactéries les débris cellulaires ert les bactéries.

- ils sécrètent des cytokines , des facteurs de croissance qui vont assurer le recrutement, la migration et la prolifération d'autres cellules → cellules endothéliales, firoblastes

• La phase inflammatoire est donc indispensable pour le bon déroulement du processus de cicatrisation

Phase proliférative

• C'est la phase cellulaire → la migration et la prolifération des cellules se fait sous l'influence des cytokines et des facteurs de croissance.

• À mesure que l'inflammation diminue, la reconstitution cutanée commence

- les cellules endothéliales vont assurer l'angiogénèse

- les fibroblastes permettent la mise en place de la matrice extra cellulaire par synthèse de collagène

- les kératinocytes des berges de la plaie vont migrer sur le tissu de granulation pour assurer l'épithélialisation ou l'épidermisation

Phase de remodelage

• La contraction et le remodelage constituent la dernière phase de la cicatrisation des plaies

• Un équilibre entre synthèse de collagène et lyse du vieux collagèneet un réarrangement du collagène aboutissent à une cicatrisation définitive qui peut être normale ou pathologique.

Plaies chroniques

• Les plaies chroniques sont définie par une durée d'évolution supérieure à 6 semaines

• Le processus de cicatrisation ne se déroule pas de façon physiologique → ces plaies sont bloquées en phase inflammatoire limitant ainsi la prolifération de tissu de granulation, l’angiogenèse et l'épidermisation.

Que se passe-t-il au sein d'une plaie chronique ?

• Rupture de l'équilibre entre cytokines, facteurs de croissance et leurs inhibiteurs

• Diminution du potentiel mitogénique des cellules → diminution de leur capacité à proliférer

• Retard de cicatrisation

• Risque de dégénérescence en cancer

Infiltration excessive de neutrophiles

• Cette infiltration au sein de la plaie semble être le marqueur essentiel de l'inflammation

• Les polynucléaires sont à l 'origine de

- surproduction de radicaux libres → destruction de la matrice extra cellulaire et évolution prématurée vers une senescence cellulaire

- libération d'enzymes protéolytiques

- sérine protéase / élastase / métalloprotéases (MMP). Ces enzymes dégradent les facteurs de croissance ou les les composants de la matrice extra cellulaire

- la production de facteur de croissance est souvent augmentée dans les plaies chroniques mais leur biodisponibilité est diminuée par leur destruction

- production de cytokines inflammatoires

- augmentation de la synthèse de métalloprotéases et réduction des inhibiteurs de ces métalloprotéases

- ce déséquilibre augmente la dégradation de la matrice, limite la migration et la prolifération cellulaire et réduit la synthèse de collagène [

- les produits de dégradation de la matrice extra cellulaire majorent l'inflammation créant ainsi un processus autonome et auto entretenu

Causes de la chronicité de l'inflammation

• Vieillissement → il existe des modifications spécifiques de l'inflammation liées à l'âge

- altérations de l'adhésion cellulaire, de la migration et des réponses fonctionnelles

- afflux précoce de neutrophiles

- excès de protéases → dégradation de la matrice

- réduction des capacité de phagocytose des macrophages

• Hypoxie tissulaire

- une grade partie des plaies chroniques se mettent en place sur un fond d'hypoxie tissulaire ( artériopathie , insuffisance veineuse chronique, vasculite, microangiopathie)

- l'hypoxie entraîne une perturbation de la membrane cellulaire, favorisant les cascades inflammatoires faisant intervenir les radicaux libres et les cytokines inflammatoires

- en marge d'une potentialisation de l'état inflammatoire chronique, l'hypoxie modifie également d'autres activités métaboliques → la réépithélialisation est altérée, tout comme la prolifération des fibroblastes et la synthèse de collagène

• Charge bactérienne

- les plaies sont colonisées de façon systématique par des germes de la flore cutanée mais également par des germes de l'environnement - flore pathogène)

- cette présence bactérienne favorise l'attraction et la prolifération de polynucléaires neutrophile au sein de la plaie avec mise en place des cascades inflammatoires déjà évoquées

• Traumatismes répétitifs

- il s'agit soit du traumatisme à l'origine de la plaie, soin des traumatismes in duits par le soin ( lavage / retrait du pansement / détersion)

- chaque traumatisme déclenche une nouvelle réaction inflammatoire

5. Traitements actuels Les plaies chroniques sont de nature complexe et inflammatoire. Stimuli pro-inflammatoires tels car le tissu nécrotique, une lourde charge bactérienne et la dégradation des tissus conduisent à de grandes quantités de exsudat, qui perturbe la guérison normale et interfère avec les produits thérapeutiques avancés [69]. Ici, dans le milieu local des plaies, les changements cellulaires et biochimiques servent de cibles prise en charge des plaies chroniques, quelle que soit la cause sous-jacente [14]. En 2002, l'InternationaleLe comité consultatif sur la préparation du lit des plaies a élaboré une approche systématique et structurée gestion [69]. Les obstacles à la guérison ont été identifiés selon l'acronyme TIME pour une préparation du lit de la plaie - tissu, non viable ou déficient, infection ou inflammation, déséquilibre de l'humidité, et bord ou bord épidermique non avancé ou affaibli. Une fois reconnu, l'infraction les conditions pourraient être éliminées par le débridement de la charge nécrotique, la gestion de l'exsudat avec des pansements et la résolution du déséquilibre bactérien avec des antibiotiques topiques et systémiques. Ces et d'autres principes de base de la gestion des plaies tels que l'oxygénation des tissus et une nutrition adéquate demeurent éléments essentiels pour aider à une réponse de guérison appropriée [70]. De toute évidence, une évaluation complète pour traiter l'étiologie sous-jacente est également nécessaire [47]. Le but ultime est de mettre fin à l'inflammation en supprimant les causes perpétuelles et de fournir d'un environnement optimal pour une formation de granulation saine, en vue de transformer le plaie les caractéristiques inflammatoires en celle d'une plaie aiguë. Cependant, la complexité et l'hétérogénéité des plaies a entravé de nouvelles tentatives pharmacologiques comme adjuvants au lit de la plaie préparations pour modifier les caractéristiques de la plaie. Par conséquent, les pansements et les appareils sont restés pilier des soins des plaies, malgré de nombreuses preuves cliniques manquantes [71]. Intérêt précoce pour la thérapeutique le rôle des facteurs de croissance exogènes et des cytokines a diminué après des performances médiocres essais cliniques [70]. Néanmoins, il existe un grand potentiel dans ce domaine à mesure que les connaissances scientifiques progressent et les techniques deviennent plus sophistiquées. Les kérotinocytes, les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules immunitaires résidentes synthétisent et sont stimulé par, cytokines et facteurs de croissance. Les efforts complexes et coordonnés des cellules de la peau la cascade de guérison cutanée est régulée par un réseau de signalisation tout aussi complexe [72]. Comme les cellules subissent des changements dans une plaie, tout comme leur profil cytokine / facteur de croissance [71]. Ainsi, modifier leurs niveaux dans les plaies chroniques pour correspondre à ceux d'une plaie aiguë peuvent éteindre l'inflammation et relancez la prolifération. De nombreuses études expérimentales et cliniques ont révélé des effets bénéfiques des cytokines exogènes et des facteurs de croissance [32]. En raison de leurs rôles multiformes, les biomolécules impliquées affectent souvent plusieurs voies et phases de guérison, plus que simplement réduire l'inflammation. En 1997, PDGF, ou becaplermin, est devenu le premier et le seul aliment et médicament aux États-Unis Facteur de croissance approuvé par l'administration (FDA) à utiliser dans la cicatrisation des plaies sous le nom commercial Regranex, spécifiquement pour les ulcères du pied diabétique. Le PGDF est chimiotactique pour les neutrophiles et les macrophages, et joue donc un rôle important dans la réponse inflammatoire. Cliniquement, cependant, la bécaplermine n'a démontré que des améliorations modestes dans la guérison des ulcères diabétiques et de pression, mais il et d'autres facteurs de croissance ont été utilisés hors AMM dans diverses plaies aiguës et chroniques dans une certaine mesure de succès [70]. Récemment, un agoniste des récepteurs de l'angiotensine appelé aclérastide - également pour le traitement des ulcères du pied diabétique - avancés aux essais cliniques de phase III, où, malheureusement, l'étude était terminé après avoir effectué des déterminations de futilité [73]. D'autres facteurs de croissance, tels que le bFGF et le VEGF, ont également montré des résultats cliniques mitigés malgré des études in vitro et animales prometteuses [74–80]. 7. Conclusions Les conséquences des blessures chroniques créent une triste réalité de handicap et de frustration pour leurs malades. Les patients et les médecins bénéficieront sans aucun doute d'une compréhension plus approfondie de la pathogenèse et de la physiopathologie de divers ulcères non cicatrisants. De nouvelles informations ont été dérivé d'une comparaison des similitudes entre les plaies chroniques de diverses étiologies, contraste avec leurs différences par rapport aux plaies aiguës. Une inflammation débridée en particulier a été impliqués dans le rôle de pivot. En tant que tel, la résolution du milieu inflammatoire a été une cible de à la fois les soins traditionnels des plaies et les thérapies expérimentales à base de médicaments. Malgré de formidables défis ce domaine de recherche passionnant, de nouveaux développements, tels que l'APC pléiotropique, peuvent conduire à un avenir où nous pouvons mieux moduler le profil des cytokines et des facteurs de croissance des plaies chroniques, en minimisant lourd fardeau des soins de santé.

Résidu

Généralités

se produit, le corps déclenche une série d'événements complexes pour rétablir cette protection. La guérison des plaies peut être grossièrement divisé en quatre phases continues et qui se chevauchent: (1) hémostase; (2) un immédiat réponse inflammatoire définie par une infiltration de leucocytes libérant des cytokines avec un antimicrobien les fonctions; (3) ces cytokines déclenchent une phase proliférative où un nouvel épithélium, des vaisseaux sanguins et la matrice extracellulaire (ECM) est établie; (4) sur une période de semaines à mois, la plaie se contracte car l'ECM est remodelé [1].

e lésion tissulaire verrouille la plaie dans un état inflammatoire prolongé et accru caractérisé par infiltration abondante de neutrophiles, avec ses espèces oxygénées réactives (ROS) et destructrices enzymes perpétuant le cycle [5].

inflammation

La réponse leucocytaire initiale est dominée par les neutrophiles pendant les deux à cinq premiers jours, avec macrophages prenant le relais à partir du troisième jour environ. Les neutrophiles ont trois fonctions principales. Premièrement, ils génèrent des radicaux libres via la voie de la myéloperoxydase pour tuer les bactéries [6]. Ils aussi débrider la plaie par la sécrétion d'enzymes protéolytiques qui décomposent les tissus non viables. Celles-ci comprennent des protéases à large spécificité de substrat telles que les sérine protéases, ou à spécificité étroite comme les métalloprotéinases matricielles (MMP) -2 et -9 qui dégradent le collagène et les fragments de collagène [31]. Enfin, les neutrophiles

Nécessité de l'inflammation

On a émis l'hypothèse que les pressions évolutives ont conduit à la nécessité d'une intense réponse de guérison inflammatoire pour les plaies sales de taille moyenne - larmes irrégulières, traumatisme contondant et les piqûres - ces blessures subies par des personnes et des animaux primitifs sont presque contaminée, gardant ainsi la plaie ouverte plus longtemps jusqu'à ce que les cellules inflammatoires aient microorganismes était favorable [39,40]. Cependant, dans les plaies chirurgicales stériles modernes, une telle réponse est injustifié et indésirable - non seulement cela retarde la guérison, mais les cicatrices créent un effet inesthétique, peau plus faible [39].

Alors que la peau des mammifères guérit principalement par réparation tissulaire (adaptation tissulaire après une blessure avec tissu cicatriciel), la régénération fait référence au remplacement par une copie exacte du tissu endommagé, de telle sorte que la morphologie et la fonction sont complètement restaurées [41,42]. La régénération complète est limité aux invertébrés et aux vertébrés inférieurs tels que les salamandres [43]. Cependant, cutanée sans cicatrice la cicatrisation des plaies a également été observée chez les fœtus de mammifères tels que rats, souris, porcs, singes et les humains [44, 45]. Les preuves suggèrent que la régénération est, en fait, due à des différences intrinsèques à tissu fœtal comme les cytokines, les médiateurs cellulaires et ECM, et, en particulier, une inflammation réduite réponse [46]. Peut-être à partir d'une compréhension approfondie des différences précises dans la plaie fœtale l'inflammation, on peut apprendre à modifier artificiellement le rapport de divers facteurs impliqués dans la guérison adulte, afin de provoquer des plaies qui guérissent également parfaitement sans cicatrices et d'éliminer la chronicité des plaies.