Oxygène et cicatrisation

L'Oxygène (O2) est un élément indispensable à la vie et son rôle est essentiel au bon déroulement du processus de cicatrisation

Généralités

• L'Oxygène intervient dans de nombreux processus métaboliques avec notamment la fourniture d’énergie aux cellules par l’oxydation du glucose en ATP (Adenosine Tri Phosphate)

- si la pression d’oxygène est O2 est faible ( hypoxie), la quantité d’ATP est insuffisante pour permettre le métabolisme cellulaire et notamment la division et la prolifération cellulaire.

• L’oxygène est délivré aux tissus et aux cellules par le sang et plus précisément par l’hémoglobine des hématies → - il diffuse des vaisseaux aux cellules via le liquide interstitiel en fonction de la pression partielle d’oxygène

• Une très faible quantité d’oxygène est absorbée au niveau des couches superficielles de la peau (couche cornée)

Besoin en oxygène et cicatrisation

• La cicatrisation est un processus physiologique complexe qui évolue en 4 étapes → hémostase / phase inflammatoire / Phase de prolifération cellulaire ( angiogenèse, prolifération du tissu de granulation, épidermisation) / remodelage

• L'oxygène intervient comme nous allons le voir à toutes ces étapes

Retard de cicatrisation et hypoxie

• L'hypoxie tissulaire est définie comme une diminution de la pression tissulaire en oxygène

• De nombreuses études ont montré qu'il existe une hypoxie importante au centre d'une plaie

• Les causes de l'hypoxie peuvent être nombreuses et intriquées

- diminution d'apport → artériopathie / section vasculaire / œdème tissulaire / thrombose / anomalies capillaires ( thrombose - vascularite)

- besoin augmentés → inflammation / prolifération cellulaire / bactéries

• Conséquences de l'hypoxie

- ralentissement voire arrêt de la prolifération cellulaire → pas de prolifération de tissu de granulation ni d'épidermisation

- diminution voire arrêt de la production de collagène

- diminution de l'activité des macrophages et des polynucléaires → risque infectieux

Oxygène et angiogénèse

• La néo angiogénèse est une étape importante dans le processus de cicatrisation → il s'agit d ela prolifération de nouveaux vaisseaux qui vont permettre la mise en place du tissu de granulation ç=à la phase de prolifération de la cicatristion.

• Cette néo angiogénèse s'organise

- à partir des cellules endothéliales, cellules des parois vasculaires des vaisseaux présents dans la plaie . Ces cellules vont proliférer en fonction du gradient d'oxygène.

- et des cellules progénitrices endothéliales circulantes libérées par la moelle osseuse et qui sont attirées vers la plaie par des facteurs chimiotactiques produits sous la dépendance de l'hypoxie. Ces cellules se différencient alors en cellules endothéliales à l'origine de la création de nouveaux vaisseaux

• La prolifération de néos vaisseaux est donc induite par le gradient d'oxygène dans la plaie.

• Sa mise en place va permettre l'augmentation de la pression d'oxygène locale et donc favoriser les autres étapes de la cicatrisation

- la prolifération cellulaire → fibroblastes et kératinocytes

- la production de collagène et de la matrice extra cellulaire

Oxygène signal cellulaire

• L'oxygène produits des dérivés intermédiaires → les radicaux libres de l'oxygène , l'oxyde nitrique et l'acide lactique

• Trois produits dérivés ou lié au métabolisme de l'oxygène vont influencer différentes étapes du processus de cicatrisation.

Radicaux libres de l'oxygène

• Ils sont produits à partir de l'oxygène par les mitochondries et le reticulum endoplasmique au niveau des plaquettes, des cellules musculaires lisses des vaisseaux, des kératinocytes et des fibroblastes.

• Le dérivé produit de façon la plus importante au niveau de la plaie est H2O2 ( acide hypochlorite)

• Ils jouent un rôle dans

- migration cellulaire → migration rapide des polynucléaires neutrophiles ( effet anti bactérien), des kératinocytes, des cellules endothéliales et des macrophages.

- synthèse protéique → synthèse de cytokines et de facteurs de croissance

- déclenchement de l'apoptose cellulaire notamment des polynucléaires neutrophiles et des macrophages, permettant ainsi la fin de la phase inflammatoire

Oxyde nitrique=

• L'oxyde nitrique (NO) est synthétisé par des enzymes, les NO Synthétase à partir de l'oxygène moléculaire et de différents cofacteurs.

• Sa production au niveau des macrophages augmente dès la constitution de la plaie et reste élevée plusieurs jours

• Il joue un rôle dans

- la migration cellulaire notamment des kératinocytes et des cellules progénitrices endothéliales

- synthèse protéique → production de cytokines et facteurs de croissances comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Acide lactique

• Lors de la constitution initiale sur une plaie, l'hypoxie abouti à la mise en place d'un métabolisme en anaérobie avec production d'acide lactique (Lactate).

• Il se met en place un gradient de lactate avec des concentrations faibles au centre de la plaie et plus importante sur les berges.

• Son rôle est double

- favoriser la migration cellulaire, notamment des fibroblastes, dans la matrice extra cellulaire en augmentant la production d'acide hyaluronique

- stimuler l'angiogénèse

Oxygène et production énergétique

• L'oxygène permet de satisfaire la demande plus importante dénergie pour assurer différents métabolismes → défense anti bactérienne, prolifération cellulaire, synthèse de collagène

Oxygène → JWC 2020

L’oxygène est essentiel au métabolisme et au bon fonctionnement de la peau normale. Il intervient dans - production énergétique - synthèse protéique - division cellulaire - synthèse du collagène -

Oxygène et cicatrisation normale (Bishop A. Role of oxygen in wound healing. J Wound Care. 2008;17:399–402. https://doi.org/10.12968/jowc.2008.17.9.30937) L’oxygène intervient dans les différentes étapes de la cicatrisation ( voir cicatrisation normale) Une fourniture énergétique est indispensable pour toutes ces étapes qui ne peuvent se dérouler correctement dans une ambiance hypoxique

Oxygène et contrôle de l’infection L'oxygène et le contrôle des infections Aux premiers stades, l'hypoxie dans la plaie est un conséquence naturelle d'une lésion tissulaire7.

Lorsqu’une plaie survient sur la peau, il se met en place des conditions d’hypoxie en raison de la lésion tissulaire, de la vaso constriction locale, du métabolisme cellulaire et d l’augmentation de la consommation d’oxygène. L’hypoxies est plus importante au centre de la plaie qu’au niveau des berges → il se crée donc un gradient d’oxygène qui va stimmuler le processus de cicatrisation

Oxygène et infection Sur la plaie on trouve des micro organismes et des débris cellulaires qui seront phagocytés par les polynucléaires et les macrophages avec une consommation accrue en oxygène . Cette phagocytose nécessite une fourniture énergétique importante liée à la libération d’ATP. L’oxygène joue ici un rôle essentiel dans cette fourniture en énergie mais il semble que des zones du lit de la plaie grande ne soient pas suffisamment approvisionnées en oxygène pour y parvenir. Par ailleurs le métabolisme des molécules d’oxygène abouti à la libération de radicaux libres , d’ions superoxydes et de peroxyde d’oxygène ( H2O2) qui vont vont eux aussi participer à la destruction des agents bactériens

Oxygène synthèse de collagène Outre leur rôle bactéricide, les radicaux libres jouent un rôle important dans l'initiation de la production de collagène. Ils favorisent la sécrétion de différents facteurs de croissance dont

- TGF (Transforming Growth Factor qui favorise l’attraction des fibroblastes

- de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui favorise l’angiogénèse

Les fibroblastes synthétisent les fibres de collagène grâce à des enzymes qui sont oxygène dépendantes → la présence d’oxygène est totalement indispensable à ce métabolisme qui ne pourra pas se dérouler de façon satisfaisante en condition d’hypoxie pour créer une matrice pour l'angiogenèse et les tissus La synthèse optimale du collagène se produit à une pression tissulaire en oxygène de 20 à 25 mmHg → un tel niveau de pression d’oxygène est rarement présent dans les plaies chroniques.

Oxygène et angiogenèse L'angiogenèse est le processus par lequel les vaisseaux sanguins et la microcirculation sont rétablis dans la plaie. Les ROS régulent les signaux cellulaires grâce auxquels l’angiogenèse peut débuter La production d’acide lactique ( lactate) stimule la production de facteurs de croissance comme le VEGF, facteur essentiel à cette étape Lors d’une palie aiguë, dans les premiers temps, l’hypoxie peut être un facteur stimulant de l’angiogénèse , mais nous verrons qu’une hypoxie chronique devient un facteur limitant de la production de néo vaisseaux.

Oxygène et épithélialisation La dernière étape de la cicatrisation des plaies comprend la différenciation, prolifération et migration des kératinocytes épidermiques sur la surface de la plaie pour assurer la réépithélialisation de la plaie. Le TNF (Tumor Necrosis Factor)semble être la principale cytokine impliquée dans cette étape. L’adhésion des kératinocytes des berges de la plaie sur la matrice extra cellulaire et leur migration sur le lit de la plaie sont dépendante du niveau d’oxygène.

Effets sur la cicatrisation des plaies d’une hypoxie chronique Un gradient d’oxygène entre le centre et les berges de la plaie stimule initialement l’angiogenèse Mais si l’hypoxie devient chronique elle limite le processus de cicatrisation par différents effets

- synthèse réduite des composants cellulaires

- recrutement réduit de fibroblastes

- réduction de la synthèse du collagène → l’hypoxie tissulaire réduit la fonction de plusieurs facteurs de croissance qui favorisent la formation et le dépôt de collagène. Sa maturation est également affectée par l’hypoxie chronique avec des conséquences sur la phase de remodelage et un impact sur l’évolution de la cicatrice .

- Réduction de l'activité antimicrobienne → si la production des ROS par les cellules phagocytaires est initialement stimulée par l’hypoxie dans une plaie aiguë, , cette synthèse se réduit si l’apport en oxygène n’est pas rétabli ( hypoxie chronique) la chronicité de l’hypoxie réduit est diminuée en cas d’hypoxie.

Les ROS sont essentiels pour d’autres étapes de la cictraisation ( vasoconstriction précoce, recrutement de lymphocytes, stimulation de la prolifération cellulaire) → leur diminution en cas d’hypoxie chronique limite donc l’ensemble du processus de cicatrisation

- Réduction et de l'angiogenèse → lenteur de la formation de néo vaisseaux dont les parois sont fragiles ( anomalies de synthèse de collagène)

- réduction de l’épidermisation