Oxygène et cicatrisation

L'Oxygène (O2) est un élément indispensable à la vie et son rôle est essentiel au bon déroulement du processus de cicatrisation

Généralités

• L'Oxygène intervient dans de nombreux processus métaboliques avec notamment la fourniture d’énergie aux cellules par l’oxydation du glucose en ATP (Adenosine Tri Phosphate)

• L’oxygène est délivré aux tissus et aux cellules par le sang et plus précisément par l’hémoglobine des hématies → - il diffuse des vaisseaux aux cellules via le liquide interstitiel en fonction de la pression partielle d’oxygène

• Une très faible quantité d’oxygène est absorbée au niveau des couches superficielles de la peau (couche cornée)

• En marge de la production énergétique, l'utilisation de l'oxygène au niveau des cellules abouti à la formation de produits des dérivés intermédiaires → les radicaux libres de l'oxygène , l'oxyde nitrique et l'acide lactique

- ces trois produits dérivés ou liés au métabolisme de l'oxygène vont influencer différentes étapes du processus de cicatrisation

• On définit l'hypoxie tissulaire comme une diminution de la pression tissulaire en oxygène

- si la pression d’oxygène est O2 est faible (hypoxie), la quantité d’ATP est insuffisante pour permettre le métabolisme cellulaire et notamment la division et la prolifération cellulaire

• De nombreuses études ont montré qu'il existe une hypoxie importante au centre d'une plaie

Besoin en oxygène et cicatrisation

• Lorsque survient une plaie sur la peau, l'hypoxie est une conséquence naturelle de la lésion tissulaire en lien avec la lésion tissulaire elle même, la vaso constriction locale, le métabolisme cellulaire et l’augmentation de la consommation d’oxygène

- l'hypoxie est plus importante au centre de la plaie qu’au niveau des berges → il se crée donc un gradient d’oxygène qui va stimuler le processus de cicatrisation

• La cicatrisation est un processus physiologique complexe qui évolue en 4 étapes → hémostase / phase inflammatoire / Phase de prolifération cellulaire (angiogenèse, prolifération du tissu de granulation, épidermisation) / remodelage

- l'oxygène intervient comme nous allons le voir à toutes ces étapes en assurant la production énergétique, la synthèse protéique, la division cellulaire et la synthèse du collagène

Oxygène et production énergétique

• L'oxygène permet de satisfaire la demande plus importante dénergie pour assurer différents métabolismes → défense anti-bactérienne, prolifération cellulaire, synthèse de collagène

Oxygène et angiogénèse

• La néo-angiogénèse est une étape importante dans le processus de cicatrisation → il s'agit de la prolifération de nouveaux vaisseaux qui vont permettre la mise en place du tissu de granulation (phase de prolifération de la cicatrisation).

L'angiogenèse est le processus par lequel les vaisseaux sanguins et la micro-circulation sont rétablis dans la plaie Les ROS régulent les signaux cellulaires grâce auxquels l’angiogenèse peut débuter La production d’acide lactique (lactate) stimule la production de facteurs de croissance comme le VEGF, facteur essentiel à cette étape Lors d’une plaie aiguë, dans les premiers temps, l’hypoxie peut être un facteur stimulant de l’angiogénèse, mais nous verrons qu’une hypoxie chronique devient un facteur limitant de la production de néo-vaisseaux

• Cette phase s'organise

- à partir des cellules endothéliales, cellules des parois vasculaires des vaisseaux présents dans la plaie → les cellules vont proliférer en fonction du gradient d'oxygène

- et des cellules progénitrices endothéliales circulantes libérées par la moelle osseuse et qui sont attirées vers la plaie par des facteurs chimiotactiques produits sous la dépendance de l'hypoxie. Ces cellules se différencient alors en cellules endothéliales à l'origine de la création de nouveaux vaisseaux

• Facteurs stimulant l’angiogenèse

- le gradient d'oxygène entre le centre de la plaie et les tissus péri lésionnels → l'hypoxie est initialement un facteur stimulant l’angiogenèse, mais si elle devient chronique elle va limiter la production de vaisseaux.

- les signaux cellulaires induits par les produits dérivés intermédiaires → l'acide lactique produit dans les conditions anaérobie en phase initiale de la plaie va stimuler l’angiogenèse

• La mise en place des nouveaux vaisseaux va permettre l'augmentation de la pression d'oxygène locale et donc favoriser les autres étapes de la cicatrisation

- la prolifération cellulaire → fibroblastes et kératinocytes

- la production de collagène et de la matrice extra-cellulaire

Oxygène et contrôle de l'infection

• Sur la plaie, on trouve des micro organismes et des débris cellulaires qui seront phagocytés par les polynucléaires et les macrophages avec une consommation accrue en oxygène

• Cette phagocytose nécessite une fourniture énergétique importante liée à la libération d’ATP

• L’oxygène joue ici un rôle essentiel dans cette fourniture en énergie, mais il semble que des zones du lit de la plaie ne soient pas suffisamment approvisionnées en oxygène pour y parvenir

• L'oxygène participe à l'action anti-bactérienne par la libération de radicaux libres, d’ions superoxydes et de peroxyde d’oxygène (H2O2) qui vont vont eux aussi participer à la destruction des agents bactériens

Oxygène et synthèse du collagène

• Le collagène est synthétisé par les fibroblastes → il est un des composants essentiels de la matrice extra cellulaire

• Cette synthèse se produit, entre autres, grâce à des enzymes qui sont oxygène dépendantes → la présence d’oxygène est totalement indispensable à ce métabolisme qui ne pourra pas se dérouler de façon satisfaisante en condition d’hypoxie

- la synthèse optimale du collagène se produit à une pression tissulaire en oxygène de 20 à 25 mmHg → un tel niveau de pression d’oxygène est rarement présent dans les plaies chroniques

Oxygène et prolifération cellulaire

• Différents facteurs et signaux cellulaires assurent la migration et la prolifération cellulaire

Radicaux libres

• Ils sont produits à partir de l'oxygène par les mitochondries et le reticulum endoplasmique au niveau des plaquettes, des cellules musculaires lisses des vaisseaux, des kératinocytes et des fibroblastes

• Ils jouent un rôle dans :

- la migration cellulaire → migration rapide des polynucléaires neutrophiles (effet anti-bactérien), des kératinocytes, des cellules endothéliales et des macrophages

- la synthèse protéique → synthèse de cytokines et de facteurs de croissance

- le déclenchement de l'apoptose cellulaire notamment des polynucléaires neutrophiles et des macrophages, permettant ainsi la fin de la phase inflammatoire

Oxyde nitrique

• L'oxyde nitrique (NO) est synthétisé par des enzymes, les NO Synthétase à partir de l'oxygène moléculaire et de différents cofacteurs

• Sa production au niveau des macrophages augmente dès la constitution de la plaie et reste élevée plusieurs jours

• Il joue un rôle dans :

- la migration cellulaire notamment des kératinocytes et des cellules progénitrices endothéliales

- synthèse protéique → production de cytokines et facteurs de croissances comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Acide lactique

• Lors de la constitution initiale sur une plaie, l'hypoxie aboutit à la mise en place d'un métabolisme en anaérobie avec production d'acide lactique (Lactate)

• Il se met en place un gradient de lactate avec des concentrations faibles au centre de la plaie et plus importante sur les berges

• Son rôle est double :

- favoriser la migration cellulaire, notamment des fibroblastes, dans la matrice extra cellulaire en augmentant la production d'acide hyaluronique

- stimuler, nous l'avons déjà évoqué, l’angiogenèse

Oxygène et épithélialisation

• La dernière étape de la cicatrisation des plaies comprend la différenciation, prolifération et migration des kératinocytes épidermiques sur la surface de la plaie pour assurer sa réépithélialisation → le TNFα (Tumor Necrosis Factor α) semble être la principale cytokine impliquée dans cette étape

• L’adhésion des kératinocytes des berges de la plaie sur la matrice extra-cellulaire et leur migration sur le lit de la plaie sont dépendantes du niveau d’oxygène

Hypoxie chronique et retard de cicatrisation

Conséquences d'une hypoxie chronique

• Nous avons vu que l'hypoxie est un facteur qui initialement stimule par différents effets la cicatrisation

• Cependant si l'hypoxie devient chronique, elle limite le processus de cicatrisation par différents effets

- déclenchement de la cascade inflammatoire avec recrutement de polynucléaires neutrophiles, synthèse de cytokines pro-inflammatoires

- recrutement réduit de fibroblastes et synthèse réduite des composants cellulaires

- réduction de la synthèse du collagène → l’hypoxie tissulaire réduit la fonction de plusieurs facteurs de croissance qui favorise la formation et le dépôt de collagène. Sa maturation est également affectée par l’hypoxie chronique avec des conséquences sur la phase de remodelage et un impact sur l’évolution de la cicatrice

- réduction de l'activité anti-microbienne → si la production des ROS par les cellules phagocytaires est initialement stimulée par l’hypoxie dans une plaie aiguë, cette synthèse se réduit si l’apport en oxygène n’est pas rétabli (hypoxie chronique)

- les dérivés de l'oxygène (radicaux libres, oxyde nitrique et lactates) sont essentiels pour d’autres étapes de l'ostracisation (vasoconstriction précoce, recrutement de lymphocytes, stimulation de la prolifération cellulaire) → leur diminution en cas d’hypoxie chronique limite donc l’ensemble du processus de cicatrisation

- réduction et de l'angiogenèse → lenteur de la formation de néo-vaisseaux dont les parois sont fragiles (anomalies de synthèse de collagène)

- réduction de l’épidermisation

Causes de l'hypoxie

• Les causes de l'hypoxie peuvent être nombreuses et intriquées

- diminution d'apport → artériopathie / section vasculaire / insuffisance veineuse (anomalie de la micro-circulation - œdème - inflammation chronique) œdème tissulaire / thrombose / anomalies capillaires ( thrombose - vascularite) / anémie

- besoin augmentés → inflammation / prolifération cellulaire / bactéries