Cicatrisation normale - Phase inflammatoire

Généralités

• La cicatrisation est un processus complexe qui permet la réparation des lésions tissulaires

• La réponse inflammatoire ou l'inflammation joue un rôle essentiel dans ce processus physiologique

• L'inflammation est un mécanisme développé au cours de l'évolution pour adapter la réponse de l'hôte à une lésion tissulaire → elle est indispensable au rétablissement de l'homéostasie cutanée et de la cicatrisation des plaies.

Acteurs de la phase inflammatoire

Cellules

• La phase inflammatoire se caractérise par l’infiltration séquentielle des polynucléaires neutrophiles , des granulocytes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes au niveau de la plaie

Système immunitaire inné

• L’immunité innée constitue la première ligne de défense vis-à-vis du traumatisme cutané et des agents microbiens.

• La réponse immunitaire innée est déclenchée par les signaux d'alarmes → les signaux moléculaires libérés par les cellules et tissus altérés (DAMPS pour Damage Associated Molecular Patterns) et les signaux moléculaires liés aux bactéries (PAMPs pour Pathogen Associated Molécular Patterns)

• Ces DAMPs et ces PAMPs activent les cellules immunitaires résidentes normales de la peau → mastocytes, cellules de Langerhans, lymphocytes T et macrophages via des récepteurs

• Cette activation permet la libération de cytokines inflammatoires qui ont plusieurs objectifs

- attirer les polynucléaires neutrophiles vers le lit de la plaie

- favoriser une vasodilatation

- permettre l'adhésion et la diapédèse des polynucléaires et des monocytes

Rôle des neutrophiles

• Les neutrophiles arrivent rapidement après le traumatisme cutané, grâce à l'action de plusieurs cytokines → Interleukine 1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor α (TNF α), endotoxines bactériennes comme les Lipopolysaccharides (LPS)

• Les polynucléaires vont à leur tour relarguer des cytokines et vont permettre

- la phagocytose des débris cellulaires et des tissus nécrotiques

- la phagocytose des bactéries

- le relargage de radicaux libres, d'enzymes protéolytiques et de peptides antimicrobiens

• La réponse immunitaire peut être modulée par une multitude de facteurs intrinsèques ou extrinsèques

• En l'absence d'infection, la quantité de neutrophiles sur la plaie diminue progressivement en quelques jours

- les neutrophiles adhèrent à la fibrine ou aux croutes et sont éliminés lors des soins

- les autres sont éliminés par un mécanisme d'apoptose ou en rejoignant la circulation

Rôles des monocytes

• Les monocytes circulants pénètrent en même temps que les neutrophiles dans le lit de la plaie où, en réponse au milieu local, ils se différencient en macrophages.

• Ces cellules présentent une plasticité phénotypique avec alternativement une activité inflammatoire ou anti inflammatoire

- pendant la phase inflammatoire, les macrophages présente une action pro-inflammatoire de type M1 avec production de cytokines (Interleukine 6, Interleukine-1β, Interleukine-12, Interleukine-23 TNF-α). Ces cytokines permettent le recrutement de nouveaux polynucléaires avec lesquels ils coopèrent et assurent la phagocytose des débris cellulaires et les pathogènes. Comme les neutrophiles, les macrophages produisent des Métaloprotéases (MMP) qui dégradent la matrice extra cellulaires.

- après cette phase de nettoyage de la plaie, les macrophages adoptent un phénotype M2 pour assurer les phases suivante de la cicatrisation → prolifération et remodelage. De nombreux signaux permettent le passage du phénotype M1 en M2. Pour initier cette nouvelle phase de la cicatrisation, les macrophages M2 produisent des cytokines (Interleukine-10, Interleukine-12 et TGF-β) et des facteurs de croissance (VEGF, PDGF, FGF-2). Ces facteurs de croissance favorisent l'angiogénèse, la prolifération des fibroblastes et des kératinocytes

Le processus inflammatoire étroitement régulé entraîné par les réponses immunitaires innées et

de nombreux types de cellules, y compris les neutrophiles, les macrophages, les mastocytes et divers leucocytes facilite la cicatrisation saine des plaies et la régénération des tissus avec des conséquences cicatrisantes minimales. Cependant, de nombreuses maladies chroniques peuvent contribuer à une inflammation dérégulée et prolongée processus qui entraîne le développement de plaies chroniques non cicatrisantes. Infections bactériennes, des épisodes répétés de lésion ischémique et le développement de réactions cellulaires et systémiques peuvent aboutissent finalement à une hyper-inflammation et à la formation de tissu cicatriciel pathologique (Figure 1). le capacité à moduler l'intensité et la durée de la réponse inflammatoire permettant la transition d'une plaie exsudative à une plaie en cours de granulation promet de remédier à ces problèmes cliniques et facilitent la réparation et la régénération réussies des plaies.

La phase inflammatoire se caractérise par l’infiltration séquentielle des polynucléaires neutrophiles (PMNs), des granulocytes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes au niveau de la plaie. La réaction inflammatoire se manifeste localement par un érythème, un œdème et une douleur. L’IL-8 facilite la migration des PMNs provenant des vaisseaux sanguins avoisinants [Test : PMN-0009]. Ces cellules vont alors nettoyer la plaie en sécrétant des protéases (métalloprotéinases matricielles ou MMPs et élastases) et en phagocytant les particules infectieuses, les germes et les débris cellulaires7. En association avec les kératinocytes, les PMNs vont aussi participer aux défenses de l’hôte en générant des radicaux libres (ROS) [Test : PMN-0005] et des peptides cytotoxiques et antimicrobiens (AMPs), tels que les défensines β, la Rnase7, le S100A7 et le LL-37 [Tests: NHEK-00035 ; NHEK-0037 ; EPIBA-0050].

En parallèle, les monocytes, attirés par des agents chimiotactiques incluant le TGF-β, le PDGF et les produits de lyse de l’élastine et du collagène, vont migrer dans la plaie et se différencier en macrophages matures. Ces derniers vont poursuivre le processus de nettoyage et contribuer à la lutte anti-infection. La production de facteurs de croissance (FGF, EGF, TGF-β…) et de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL1-β, IL-8 and IL-6) et anti-inflammatoires (IL-10) va également permettre l’activation des kératinocytes, des fibroblastes et des cellules endothéliales, qui sont impliqués dans la phase de réparation suivante. Les différents facteurs TGF-β possèdent en particulier un rôle central dans la régénération du tissu, de par leur action sur les cellules cibles via les voies de signalisation dépendantes de SMAD et Wnt. Selon l’isoforme du facteur TGF-β l’effet résultant peut être soit activateur soit inhibiteur de la cicatrisation. Enfin, 36h après le début de la lésion, les lymphocytes T, acteurs de la réponse immunitaire cellulaire, vont pénétrer dans la plaie.